Revista cultural y de cuestiones actuales
Número 709

La última frontera del conocimiento

Texto: Dr. José Luis Lanciego, investigador del Programa de Neurociencias del Cima Universidad de Navarra Fotografía y grabados:  Cortesía del Instituto Cajal, Legado Cajal, Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Madrid

Somos capaces de enviar a Marte drones para explorar el suelo y la atmósfera del planeta rojo, pero sabemos mucho menos de lo que tenemos más cerca: nosotros mismos. El cerebro es todavía un gran misterio para la ciencia, aunque se ha progresado notablemente en las últimas décadas. Desentrañar sus billones de conexiones neuronales hasta trazar un mapa de carreteras completo, cuya longitud equivale a cuatro vueltas al mundo, nos permitirá modificarlo para frenar enfermedades neurodegenerativas y mejorar nuestras capacidades mentales.


En Total Recall Desafío total—, Douglas Quaid es un trabajador de la construcción que vive obsesionado con pasar sus vacaciones en Marte. A su esposa Lori le horroriza el plan y contrata los servicios de Memory Call, una empresa especializada en insertar falsos recuerdos en el cerebro. La trama de esta película, dirigida en 1990 por el neerlandés Paul Verhoeven, está ambientada en 2084. Aunque falta camino por recorrer, no habrá que esperar tanto para que la idea de Lori sea una realidad. ¿Estamos cerca de borrar las imágenes traumáticas de los combatientes en una guerra?, ¿podremos crear réplicas de nuestro disco duro y cargarlas en un ordenador?, ¿nos implantaremos una aplicación para convertirnos, por ejemplo, en virtuosos del piano o hablar un inglés perfecto sin esfuerzo? En el terreno médico, ¿seremos capaces de detener el terrible avance de las enfermedades neurodegenerativas y abrir nuevos horizontes para las personas que sufren alzhéimer o párkinson?

El siglo XXI está llamado a ser el siglo del cerebro. La neurociencia progresa con paso firme no solo para terminar de comprender cómo funciona, sino también para identificar qué zonas se encuentran dañadas cuando enferma y dar los primeros pasos hacia su curación. Desentrañar los mecanismos de este órgano, que, ocupando tan solo el 2% del peso corporal consume más del 20% de nuestra energía, supone uno de los mayores retos científicos del momento. Trazar su mapa de conexionesv con detalle permitirá dominarlo y actuar sobre él como quien repara un corazón lesionado o implanta una prótesis de cadera.  

 

LA HISTORIA COMIENZA AQUÍ

En un documento redactado en el año 1600 a. C., que hoy se conserva en la Academia de Medicina de Nueva York, aparecen las primeras referencias anatómicas. Los cirujanos del antiguo Egipto detallaron entonces, basándose en la observación de heridos de guerra, medio centenar de tratamientos. En el conocido como «papiro de Edwin Smith», también se usan por primera vez en la historia las palabras cerebro, meninges o suturas craneanas, entre otras. 

El interés por este ámbito de investigación despegó cuando en la Grecia clásica se comenzó a sospechar que en el cerebro se asentaban las facultades de la mente y que contenía aquello que nos define como individuos: nuestra identidad, nuestra personalidad, nuestro carácter, y también nuestros recuerdos. 

Hoy podemos enviar un batiscafo para fotografiar las profundidades de la fosa de las Marianas en el Pacífico o una sonda espacial que explore el cinturón de Kuiper más allá de la órbita de Neptuno, en los confines del sistema solar. No obstante, el conocimiento del cerebro es todavía escaso. Cómo consigue generar nuestra mente es la gran incógnita.

 

EL HOMBRE COMO ESCULTOR DE SU CEREBRO. Uno de los primeros científicos en interpretar la capacidad de las neuronas para adaptar su plasticidad a las necesidades funcionales fue Santiago Ramón y Cajal. Suya es la frase de que «el hombre puede convertirse en el escultor de su propio cere - bro». Los resultados sobre la regeneración y degeneración del sistema nervioso fueron trazados con precisión en sus dibujos. Esta figura, elaborada en torno a 1899, representa una semiligadura del nervio ciático en un conejo.

Foto: Cortesía del Instituto Cajal, “Legado Cajal”, CSIC, Madrid

 

La parte más evolucionada de este órgano, la que nos distingue del resto de especies animales, es la corteza. En esa superficie típicamente arrugada del tamaño de una pizza mediana la información recibida se hace consciente, se compara con nuestras experiencias adquiridas y se elabora una respuesta en milisegundos. Puesto que el cerebro es capaz de aprender, puede reforzar recuerdos y reaccionar  de modo más eficaz. Aunque oímos con los oídos, vemos con los ojos y saboreamos con la lengua, escuchar, mirar y degustar son acciones que únicamente realizamos con él. Toda nuestra percepción del entorno es una elaborada interpretación del cerebro.

Sabemos que contiene hasta cien mil millones de neuronas —término que acuñó el neuropatólogo alemán Wilhem Valdeyer en 1891— que establecen entre sí varios cientos de billones de conexiones. Y se calcula que, colocados en fila, los axones —prolongaciones neuronales por las que se desplazan las señales eléctricas—, alcanzarían unos 150.000 kilómetros, casi la mitad de la distancia entre la Tierra y la Luna, equivalente a cuatro vueltas al mundo

Cuando se conoció la existencia de esta circuitería cerebral nació la necesidad de trazar la ruta de las vías nerviosas y sus conexiones. Y a este intrincado mapa de carreteras se le denominó conectoma. Llegar a describirlo con precisión constituye el proyecto de investigación más ambicioso de la humanidad.

 

DEL GENOMA, AL CONECTOMA

Como el cerebro es electricidad en movimiento, el conectoma no constituye la imagen estática de un plano callejero, sino que varía a lo largo de la vida: se refuerza y destruye con las experiencias y el aprendizaje, con el uso y desuso. Cartografiar su forma y funcionamiento supondrá contar con una especie de GPS que proporcionará información detallada de sus circuitos y tráfico en tiempo real. Se dará así un paso de gigante para entender los principios operativos cerebrales que sustentan rasgos como la memoria, la cognición, la conciencia, el lenguaje, la identidad y la personalidad, las sensaciones, los impulsos o la capacidad intelectual. Esta tarea es comparable al salto de conocimiento existente entre los primeros mapas del Nuevo Mundo dibujados por Juan de la Cosa en el año 1500 y aplicaciones como Google Maps. 

Si, como una parte de la comunidad científica, asumimos que nuestra identidad descansa en nuestro cerebro, y que lo determinante son sus conexiones, llegamos a la conclusión, en palabras del neurocientífico sudafricano Sydney Brenner, de que «somos nuestro conectoma». En cierto modo, cada uno de nosotros es una compleja representación creada por las relaciones que las neuronas del cerebro establecen entre sí. 

 

LA CONSOLIDACIÓN DE LA MEMORIA. Como entonces no existían otros procedimientos para fotografiar las imágenes microscópicas, con la finalidad de documentar sus observaciones Ramón y Cajal las reproducía sobre el papel. Dibujadas con lápiz de grafito y pintadas posteriormente con tinta china, estas joyas representan estructuras tridimensionales que ayudan a comprender la complejidad del cerebro. La imagen muestra las neuronas del hipocampo, una de las zonas evolutivamente más antiguas de la corteza cerebral, donde se asientan los procesos de la memoria.

Foto: Cortesía del Instituto Cajal, “Legado Cajal”, CSIC, Madrid

 

 

Brenner, uno de los pioneros de la disciplina, tardó una década en descifrar el cerebro del Caenorhabditis elegans, un gusano transparente de un milímetro de longitud cuyo sistema nervioso consta únicamente de 302 neuronas con siete mil contactos entre ellas. Reconstruyó miles de cortes histológicos en un ordenador de 64 K que ocupaba toda una habitación y en 1986 publicó un trabajo de 450 páginas titulado «La mente de un gusano». En él llegó a la conclusión de que «la identidad no reside en nuestros genes, sino en las conexiones entre nuestras células cerebrales».

La historia del conectoma es reciente. Solo dos años después de que se completara el Proyecto Genoma Humano, el investigador de la Universidad de Indiana Olaf Sporns y su colega del Hospital Universitario de Lausana Patric Hagmann acuñaron en 2005 de manera independiente el término conectoma para definir el conjunto de conexiones neuronales del cerebro.

Para llegar a este nivel de comprensión de la actividad cerebral, la ciencia ha recorrido un largo camino. Algunos pensadores griegos atribuyeron a áreas específicas del cerebro funciones como la razón y la memoria. Posteriormente, Luigi Galvani (1737-1798) descifró la naturaleza eléctrica del impulso nervioso. Y bien entrado el siglo XIX, el neurólogo francés Paul Pierre Broca demostró que la lesión en la parte frontal provocaba un trastorno del lenguaje denominado afasia. En la actualidad, gracias a avanzados sistemas de neuroimagen, se ha conseguido distinguir más de quinientas zonas en el cerebro, cada una con misiones específicas y que trabajan de forma coordinada según sus conexiones.

 

 

PADRE DE LA NEUROCIENCIA. Santiago Ramón y Cajal (1852- 1934) está considerado como uno de los padres de las neurociencias. Pionero en mostrar con precisión el sistema nervioso, descubrió la existencia de las neuronas y la conexión entre ellas. El Premio Nobel en Medicina y Fisiología en 1906 se rodeó de un equipo de investigadores en torno a la denominada Escuela Española de Neurohistología, que ha tenido gran influjo en la neurociencia moderna. El Instituto Cajal, perteneciente al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), alberga su legado y recientemente se ha anunciado la creación de un museo dedicado a su figura y obra.

Foto: Cortesía del Instituto Cajal, “Legado Cajal”, CSIC, Madrid

 

En los inicios del siglo XX desempeñó un papel decisivo la figura de Santiago Ramón y Cajal, junto con sus discípulos de la Escuela Española de Neurohistología. Para este médico y científico resultó determinante la reazione nera, descrita por el italiano Camilo Golgi en 1873. El método de Golgi consiguió teñir neuronas individuales en color negro sobre un fondo amarillento. Para ello, empleaba nitrato de plata como colorante en muestras tratadas previamente con dicromato potásico. En 1887, el neurólogo español Luis Simarro mostró la técnica a Ramón y Cajal, que la perfeccionó y obtuvo sus principales descubrimientos: la teoría neuronal, la ley de polarización dinámica neuronal y los estudios sobre degeneración y regeneración del sistema nervioso. Estos tres postulados suponen para las neurociencias lo mismo que las leyes del movimiento de Newton para la física. 

Tanto Golgi como Ramón y Cajal se sentaron frente al microscopio para dibujar con papel y lápiz imágenes prácticamente idénticas pero las interpretaron de manera diferente. La teoría neuronal del español iba en contra de la entonces vigente teoría reticularista de Golgi, que propugnaba que en el sistema nervioso no había células individuales como en otros tejidos, sino que las neuronas estaban conectadas entre sí a través de sus prolongaciones. Ramón y Cajal defendía lo contrario: las neuronas eran células individuales interconectadas pero independientes unas de otras. Curiosamente, los dos histólogos, a pesar de sus ideas antagónicas, aparecen juntos en los libros de historia tras recibir, ex aequo por primera vez, el Premio Nobel en Medicina y Fisiología en 1906.

 

Para saber más

 

El neurocientífico José Luis Lanciego, autor de este artículo, ha publicado en National Geographic los libros El conectoma (2018) y Los trastornos cerebrales: La lucha contra las enfermedades neurodegenerativas (2019).

 

 

Aunque la mayoría de neurocientíficos fueron aceptando de modo progresivo la teoría neuronal, hubo que esperar al microscopio electrónico para corroborar las observaciones cajalianas. También a principios del siglo XX, Ramón y Cajal consiguió inferir, fruto del estudio de sus dibujos, que el impulso nervioso llegaba a las neuronas por sus dendritas o ramificaciones, se transmitía hasta el soma —parte central de la neurona— y desde ahí se propagaba por el axón o fibra nerviosa. Era la llamada ley de polarización dinámica neuronal.

Estas técnicas pioneras las secundaron investigaciones que han sentado las bases de nuestro conocimiento del cerebro. Así, las realizadas en el axón gigante del calamar por los estadounidenses Kenneth Cole y Howard Curtis en los años treinta y posteriormente por los ingleses Alan Hodgkin y Andrew Huxley permitieron comprender los mecanismos moleculares empleados por las neuronas para producir y transmitir corriente eléctrica. Más tarde, entre las décadas de los sesenta y los noventa, se introdujeron los denominados «trazadores neuronales», unas sustancias orgánicas que se acumulan en el soma o en la terminal sináptica. Gracias a ellos, por ejemplo, hoy conocemos de manera precisa unos sesenta mil circuitos del cerebro de roedores y unos veinte mil en macacos. Actualmente, existen dos proyectos en marcha en EE. UU. que integran todos estos datos para obtener una topografía de esas conexiones cerebrales: el Allen Mouse Brain Connectivity Atlas y el Mouse Connectome Project.

Por su significado en el estudio del conectoma, merece una mención especial la resonancia magnética. En la década de los setenta, el químico estadounidense Paul Lauterbur y el físico británico Peter Mansfield —que compartieron el Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 2003— exploraron las posibilidades de emplear un imán muy potente para obtener imágenes no invasivas del cuerpo humano. Esta práctica muestra un contraste nítido entre la sustancia gris del cerebro (neuronas) y la sustancia blanca (axones), y detecta con mucha  precisión estructuras de tamaño inferior a un milímetro. 

Para superar las limitaciones de esta foto fija del cerebro que no aporta datos sobre su actividad, en los noventa se introdujo la resonancia magnética funcional, que mide el movimiento asociado a una zona concreta de este órgano. Hoy, la técnica que está revolucionando el estudio de los circuitos cerebrales es la tractografía por tensores de difusión, que consiste en la cuantificación de las moléculas de agua en el cerebro y que permite ver sus principales conexiones con un detalle sin precedentes.

 

REFINAR EL CONOCIMIENTO DEL CEREBRO PARA CURAR

Aunque el conectoma humano es todavía una obra en construcción, no será necesario esperar a que esté concluido para beneficiarnos de sus aportaciones. El camino para corregirlo o refinarlo ya se está recorriendo de la mano de novedosas técnicas ópticas, genéticas y electrónicas.

Por el momento, su cartografía está restringida al estudio de las grandes rutas cerebrales. La principal iniciativa es el Human Connectome Project, financiado en 2010 por los Institutos Nacionales de la Salud de EE. UU. y dotado con cuarenta millones de dólares, que pretende mapear las conexiones del cerebro humano en alta resolución. Estudiará el conectoma de mil doscientas personas —incluyendo pares de gemelos idénticos y sus hermanos, pertenecientes a un total de trescientas familias—, para comprender el peso de las contribuciones de los genes y del entorno a la hora de esculpir la organización de los circuitos cerebrales. 

 

UN ÁRBOL FRONDOSO EN EL CEREBRO. La teoría neuronal de Ramón y Cajal, de 1891, chocaba con la teoría reticularista defendida por Golgi ocho años antes. Respecto a la concesión del Nobel, que recibieron conjuntamente en 1906, el español calificó de «cruel ironía del destino» haber emparejado «a adversarios científicos de tan antitético carácter». Este grabado muestra una neurona de Purkinje. Localizadas en la corteza del cerebelo, se caracterizan por una arborización dendrítica muy compleja, profusa y bella. En la imagen se observa también la salida de su axón (a) y una de sus ramas colaterales (b).

Foto: Cortesía del Instituto Cajal, “Legado Cajal”, CSIC, Madrid

 

En el Reino Unido, el Developing Human Connectome Project se propone analizarlo en fases tempranas de la vida, entre veinte y cuarenta y cuatro semanas después del nacimiento del bebé, aunando información genética, conductual, clínica y de neuroimagen, para observar si van variando esas conexiones.

Otro enfoque diferente ha surgido de la colaboración entre matemáticos, científicos computacionales y expertos en inteligencia artificial y robótica.  Buscan aplicar teorías de redes que permitan modelizar la arquitectura del cerebro y simularla mediante algoritmos en plataformas de hardware y software. Es el caso de Human Brain Project, lanzado en 2013 por la Unión Europea, y de la iniciativa BRAIN, impulsada en ese mismo año por el expresidente Obama bajo la coordinación del neurobiólogo español de la Universidad de Columbia Rafael Yuste. The Australian Brain Alliance, The China Brain Project, The Brain/MINDS Project en Japón o el Brain Canada Joint Funding son otras acciones similares.

El avance en el conocimiento del conectoma favorecerá el desarrollo de nuevas técnicas para modificarlorestaurar las funciones que se hayan visto afectadas como consecuencia de traumatismos, infecciones o enfermedades neurodegenerativas. Conociendo la localización precisa de estos daños y las alteraciones inducidas en el conectoma, será posible ofrecer mejores tratamientos a los pacientes que sufren alzhéimer, párkinson, depresión o autismo.

Actualmente, se han catalogado más de doscientas patologías degenerativas, que destruyen el tejido en el que reside nuestro raciocinio, nuestra memoria y el control del resto del organismo. El progresivo envejecimiento de la población ha incidido en el aumento de estas enfermedades, y se calcula que uno de cada dos niños nacidos a principios del siglo XXI desarrollará demencia antes de alcanzar los ochenta años. 

 


 

LA CÉLULA QUE COORDINA NUESTRO CUERPO. Ramón y Cajal estudió las neuronas de Purkinje e ilustró su estructura arbórea con gran detalle. Más de 30 millones de células de este tipo habitan en el cerebro, aunque también se hallan en el corazón. Este grabado muestra las lesiones en el axón de las células de Purkinje humanas. Conforman la única salida para toda la coordinación motriz en la corteza del cerebelo.

Foto: Cortesía del Instituto Cajal, “Legado Cajal”, CSIC, Madrid

 

Encontrar las causas primarias del proceso acelerado de muerte neuronal y hallar tratamientos eficaces para cronificarlo es quizá el reto científico más importante que afronta la medicina.  Variar el movimiento eléctrico que circula por determinadas zonas del cerebro supone, sobre el papel, la aproximación más sencilla para reparar los daños neuronales. En 1985, el británico Anthony Barker consiguió manipular la actividad cerebral mediante la estimulación magnética. A través de esta técnica se pueden excitar o inhibir neuronas y, desde hace varios años, se aplica al tratamiento de la depresión y las migrañas, y se investiga su uso en alzhéimer, párkinson, trastornos bipolares, dolor crónico, epilepsia o adicciones a drogas, aunque su efecto clínico a largo plazo genera controversia. 

Otro procedimiento basado en el empleo de la electricidad, en este caso invasivo, es la estimulación cerebral profunda, que consiste en implantar un electrodo como si fuera un marcapasos. Desde su desarrollo en 1985  por los franceses Alim Louis Benabid y Pierre Pollak, su uso se ha generalizado y varias decenas de miles de pacientes con párkinson han experimentado una mejoría de su sintomatología motora. Más recientemente, también se está empleando una técnica no invasiva denominada «ultrasonidos focalizados de alta intensidad», que produce una lesión térmica en la zona cerebral de interés. 

Además, se están generando nuevas aproximaciones terapéuticas. En 1979 el británico Francis Crick —codescubridor de la estructura de doble hélice del ADN y Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1962— escribió un artículo en la revista Scientific American donde argumentaba que el progreso de la neurociencia necesitaba el desarrollo de herramientas que permitieran controlar la actividad de unas neuronas determinadas sin afectar a las demás. 

Veinte años después, Crick propuso estimular estas células con luz. A principios de los setenta se habían descubierto unas moléculas bacterianas de la familia de las opsinas que se activaban por la luminosidad y cuya función era la de transportar iones desde el interior al exterior de la célula. Los experimentos de Boris Zemelman, Edward Boyden, Gero Miesenböck y Karl Deisseroth, realizados entre 2002 y 2005, consiguieron llevar a la práctica la visionaria idea de Crick

Los primeros logros de la manipulación de circuitos mediante esta técnica optogenética en animales de laboratorio —se eliminó la adicción a cocaína y se borró de la memoria recuerdos traumáticos en ratones—, dieron paso en 2016 al primer ensayo clínico para restaurar la visión en pacientes con retinitis pigmentosa.

 

Neurociencias y Universidad de Navarra

 

Fruto de la herencia cajaliana, es habitual que la investigación en neurociencias se encuentre muy bien representada en las universidades y centros de investigación de nuestro país. Hasta el punto de que es una de las disciplinas científicas en las que las aportaciones españolas gozan de mayor reconocimiento internacional. En la Universidad de Navarra, la labor iniciada por Luis María Gonzalo, Manuel Martínez-Lage, Joaquín del Río y tantos otros continúa hoy en día en el Cima y en la Clínica Universidad de Navarra.

 

En el Cima, desde sus inicios, las neurociencias han sido uno de sus programas principales. Sin ir más lejos, en 2020 el Cima cofundó Handl Therapeutics, una empresa de biotecnología cuyo objetivo es desarrollar tratamientos de terapia génica para enfermedades neurodegenerativas como el párkinson, el alzhéimer y la esclerosis lateral amiotrófica. En la Clínica, los departamentos de Neurología, Neurocirugía y Neurofisiología aportan investigación interdisciplinar y han sido referentes en el tratamiento de estas patologías. Disponen de tecnología puntera para intervenciones de estimulación cerebral profunda y de ultrasonidos focalizados de alta intensidad para la aplicación quirúrgica en pacientes con párkinson. Tanto el Cima como la Clínica trabajan conjuntamente, así como diversos departamentos de las facultades de Medicina, Farmacia y Ciencias. Además, se ha creado un área específica de neurociencias en el Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA) fundado en 2015.

 

EL PENDRIVE DE LOS RECUERDOS

Muchos científicos tienen ya su mirada puesta en un futuro que nos permitirá aumentar nuestras capacidades mentales. Una vez dispongamos del mapa personal de nuestro conectoma, ¿sería posible hacer una copia de seguridad de nuestros recuerdos en una red informática para volcarlos de nuevo posteriormente si nos vemos afectados por la enfermedad de alzhéimer? Estas especulaciones y otras muchas no son fantasías, sino que pueden leerse en artículos especializados y libros de divulgación. 

El neurocientífico británico Timothy Bliss vaticina que podremos acudir al cirujano de sinapsis para colocarnos un determinado implante que, por ejemplo,  mitigue la depresión o frene la adicción al tabaco o que nos dote del recuerdo artificial que deseemos. ¿Tendrá la cirugía sináptica la clave para librarnos de los trastornos mentales, del párkinson o del alzhéimer? 

En las próximas décadas el estudio del conectoma humano revolucionará las neurociencias. También lo harán las nuevas tecnologías, como la terapia génica aplicada a enfermedades del sistema nervioso central. Hay investigaciones en macacos que demuestran que es posible desconectar selectivamente un determinado circuito cerebral, así como restaurar uno dañado.

Aunque la velocidad del progreso técnico a menudo resulta superior a la inicialmente prevista, el rumbo es incuestionable, por ejemplo, en todo lo referente a la medicina personalizada basada en la genómica. Pronto cada individuo dispondrá de su propio mapa cerebral, aunque aún no podamos aventurar en qué formato se almacenará y cómo se consultará. Probablemente tenga el aspecto de una imagen de resonancia magnética obtenida mediante tractografía en alta resolución y, además, incluya los datos genómicos de cada conexión, los circuitos que sustentan la personalidad, la memoria, además de todas nuestras experiencias adquiridas. 

Si bien puede parecer algo visionario, el físico y neurobiólogo holandés Randal Koene se ha propuesto descargar el contenido de su cerebro en un ordenador, tarea para la que cuenta con el apoyo financiero del magnate de origen sudafricano Elon Musk, fundador de la compañía Neuralink. El objetivo de esta empresa es potenciar nuestras capacidades cerebrales mediante el implante de electrodos. No es exagerado afirmar que los únicos límites a las posibilidades de estas nuevas tecnologías serán los de nuestra propia imaginación.

Obviamente, qué hacer con toda esta información es un aspecto más relacionado con la ética que con las neurociencias.  El neurobiólogo Rafael Yuste abandera la defensa de los neuroderechos, un catálogo de consideraciones éticas que podrían incluirse en la Declaración Universal de los Derechos Humanos con el fin de preservar el buen uso de este nuevo conocimiento que se está generando.

 

 

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