Número 702.

abril - junio 2019

Hacia la mejora genética de seres humanos

Texto Francisco Javier Novo, catedrático de Genética de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Navarra Infografía Errea Comunicación

Desde el comienzo de la biología molecular, y especialmente desde la lectura —en 2001— de la secuencia del genoma humano, la biomedicina afronta el reto de actuar sobre la causa genética de muchas patologías. Poco a poco, se vislumbra un horizonte en que la corrección de mutaciones o variantes genéticas que predisponen a distintas dolencias ayudará a curar y prevenir enfermedades y a aliviar el sufrimiento.

Pero nuestro genoma contiene miles de millones de letras y no es sencillo modificar únicamente una de ellas, como si se tratara del corrector de un procesador de texto. Aun así, gracias a los esfuerzos de investigación de los últimos años hemos presenciado la llegada de técnicas de ingeniería genética que hacen esto cada vez con más eficacia. La más reciente se conoce con el nombre de CRISPR/Cas9 (CRISPR a partir de ahora) y fue descubierta en el año 2012.

Es comprensible la enorme expectación que CRISPR ha despertado en el mundo de la biotecnología. Frente a las estrategias tradicionales de generación de transgénicos y organismos modificados genéticamente, CRISPR se ha hecho en poco tiempo un hueco como la técnica más rápida y eficaz para introducir modificaciones en genomas de plantas y animales. Hoy en día, el zoológico CRISPR incluye gallinas cuyos huevos no provocan alergias, ovejas o hurones que reproducen enfermedades humanas o mosquitos incapacitados para transmitir la malaria, además de otras aplicaciones —de utilidad más dudosa— como recuperar especies extinguidas —por ejemplo, el mamut siberiano— o concebir cerdos de tamaño reducido para comercializarlos en el mercado de las mascotas.

Lógicamente, CRISPR ofrece un gran potencial terapéutico en seres humanos. De hecho, disponemos de numerosos estudios que demuestran su efectividad en la corrección de enfermedades en animales de experimentación si se modifica el genoma de ciertos órganos del cuerpo. En general, estas estrategias son similares a la terapia génica clásica: un virus u otro vehículo apropiado, con la maquinaria CRISPR en su interior, entra en algunas células (tras inyectarse en el órgano afectado o introducido en células extraídas previamente del enfermo) y repara la mutación que originaba la enfermedad. Gracias a esta tecnología, hemos sido testigos de avances notables, como la curación de la hemofilia o de la distrofia muscular en animales de laboratorio, avances que despejan el camino hacia los ensayos clínicos en humanos. Es importante recalcar que, en este contexto, la edición genética permanece en las células corregidas: las siguientes generaciones no la heredarán porque CRISPR no habrá modificado las células germinales (óvulos o espermatozoides).

Pero esta tecnología también puede emplearse en los estados iniciales del embrión humano, en combinación con las técnicas de reproducción asistida mediante fecundación in vitro. A nadie se le escapa que esta posibilidad implica una cadena de desafíos adicionales debido a que cualquier fallo en la edición del genoma embrionario se extenderá a las células de ese individuo y con gran probabilidad se transmitirá a las futuras generaciones. De ahí que la mayoría de los investigadores que trabajan en esta línea hayan optado por refinar antes la tecnología CRISPR en primates no humanos o, en el caso de utilizar embriones humanos, por no prolongar su desarrollo más allá de los catorce días, sin llegar nunca a implantarlo en el útero con fines reproductivos.

Llamadas a la reflexión en la comunidad científica

 Dadas las enormes expectativas fundadas en el rápido desarrollo de CRISPR, la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos convocó una cumbre internacional en Washington a finales de 2015 para ahondar en la multiplicidad de aspectos científicos, sociales, legales y éticos relacionados con la edición genética de seres humanos. Las conclusiones finales señalaban que sería irresponsable la corrección genética con fines médicos, contando con una tecnología todavía inmadura, y que se deberían seguir considerando los posibles riesgos y beneficios, especialmente en lo relativo a incorporar modificaciones heredables en la línea germinal humana. Meses antes, los institutos de Salud de EE. UU. habían anunciado que no destinarían fondos federales para la edición genética con fines reproductivos por la ausencia de indicaciones médicas claras, la incertidumbre sobre su seguridad y la cuestionable ética de introducir cambios que afectan a generaciones futuras sin contar con su consentimiento.

Tres años más tarde, en noviembre de 2018, se celebró en Hong Kong la segunda cumbre internacional sobre edición del genoma humano. Dos días antes de su inauguración, He Jiankui, investigador de la Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur (SUSTech), en el sur de China, anunció en rueda de prensa que había modificado con CRISPR varios embriones humanos y los había implantado. La consecuencia: el nacimiento de dos hermanas y otro embarazo en marcha. La noticia dejó atónitos a los expertos, especialmente cuando se supo que el científico había alterado el genoma de estas niñas con el propósito de hacerlas resistentes a la infección por el VIH, el virus que produce en humanos el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

La idea se había considerado con anterioridad, porque existe un pequeño porcentaje de europeos con resistencia natural al VIH debido a una mutación que le impide al virus entrar en sus linfocitos. ¿Por qué no insertar esa misma mutación en los genomas de personas sometidas a un riesgo alto de infección? No parece aconsejable: estos individuos tienen mayor susceptibilidad a otros virus, como el de la gripe. Sin embargo, al ser el progenitor portador del virus, se escogió modificar el genoma para evitar la infección de las niñas. Varios expertos han manifestado que esto era totalmente innecesario, puesto que ya contamos con procedimientos eficaces para evitar la transmisión del virus cuando el padre es portador.

El análisis de los datos proporcionados por el investigador permitió concluir que, en una de las gemelas, se habían modificado las dos copias del gen en cuestión, aunque probablemente no se editaron la totalidad de las células del embrión; por tanto, no es seguro que esa niña sea completamente resistente a la infección por VIH. Lo indiscutible es que su hermana no lo es, ya que en ella solo se modificó una de las dos copias de su genoma. Los beneficios, todavía por confirmar, habrían sido mínimos, mientras que los riesgos potenciales para la salud de las niñas podrían ser significativos.

A pesar de la estupefacción que este anuncio provocó en círculos científicos y bioéticos, era previsible que, tarde o temprano, un episodio como el resumido sucediese ante la ausencia de una legislación clara al respecto. ¿Por qué no existe una regulación que prohíba taxativamente la modificación genética de embriones con fines de mejora? Creo que el principal motivo es el miedo a que una medida de esa índole frene también la investigación y el uso de esta tecnología para curar graves enfermedades y aliviar el sufrimiento de muchas familias. Sin embargo, este argumento resulta falaz, porque, como se ha explicado, la corrección genética con fines terapéuticos puede aplicarse sin necesidad de modificar genomas embrionarios.

¿Qué sucedería si la única alternativa curativa fuera la corrección genética en el embrión? La mayoría de los expertos opina que tal caso sería muy excepcional por una sencilla razón: la edición del genoma no aporta una ventaja clara con respecto a  lo que ya se viene haciendo para que parejas en las que se transmite una enfermedad genética grave puedan tener descendencia sana. La modificación mediante CRISPR aumentaría, en teoría, el número de embriones libres de mutación que se pueden implantar, pero ese pequeño incremento palidece ante los riesgos derivados de aplicar la corrección.

Por tanto, la utilización de esta tecnología en embriones —con fines curativos, recordemos— será la única alternativa solo en circunstancias muy excepcionales. Entonces, ¿qué otros usos podría tener cuando se aplica con fines reproductivos en embriones? El caso de las niñas chinas no deja lugar a dudas: introducir alguna característica genética, ausente en los padres, que se considere beneficiosa. Es decir, crear humanos mejorados genéticamente.

Así lo manifestó, por ejemplo, George Church, uno de los investigadores más brillantes en el campo de las tecnologías genómicas. Al comentar las posibles aplicaciones de la edición genética de embriones humanos, no lo duda: las enfermedades genéticas graves son quizás las peores candidatas, puesto que existen alternativas más seguras y también eficaces. Lo interesante de verdad, lo que en su opinión cambiaría el actual paradigma, es la mejora genética de la especie humana: hacernos más resistentes, más longevos, más inteligentes, menos agresivos...

Ante esta situación real nos toca decidir, como sociedad, si deberíamos trazar una línea roja que limite el uso de la edición genética para mejorar seres humanos. Hasta ahora no se han alzado muchas voces en este sentido restrictivo, especialmente en el ámbito científico. Por ejemplo, llama la atención la tibieza del comunicado final de la Segunda Cumbre Internacional sobre Edición del Genoma Humano, celebrada en Hong Kong en noviembre de 2018. Aunque critica con dureza el experimento del investigador chino, tachándolo de irresponsable, evita una recomendación expresa de prohibir tales prácticas. De hecho, afirma que la edición genómica de embriones podría llegar a ser aceptable en el futuro cuando se solucionen sus limitaciones técnicas y siempre que se cumplan una serie de requisitos; entre otros, señalan una necesidad médica clara y acuciante, en ausencia de alternativas razonables. Como se ha intentado explicar en los párrafos precedentes, esa situación se dará muy raramente, si es que llega a existir.

Estas posiciones ambiguas se deben a esa confusión de planos mencionada antes: el temor a que una prohibición sobre aquellos procedimientos cuya finalidad es la mejora genética se convierta en un veto total, que afecte también a cualquier uso terapéutico en adultos. Pero es un miedo infundado, ya que ambas situaciones podrían delimitarse en cualquier marco legislativo. Un ejemplo es el comunicado que emitió en enero de este año el Comité de Bioética de España en relación con el caso de las niñas modificadas genéticamente en China. Tras advertir de los problemas científicos, éticos y sociales derivados del empleo de estas técnicas en el ámbito estrictamente curativo, rechaza de modo tajante su uso con fines directos o indirectos de mejoramiento «bajo las exigencias del valor esencial de la dignidad e igualdad de los seres humanos y de los principios de precaución y proporcionalidad, al existir en la actualidad otras alternativas para el abordaje terapéutico y la prevención de la transmisión del VIH». 

Como recuerda el Comité español, existe un claro consenso internacional por el que hoy se rechaza, y no solo por razones de seguridad sino también éticas, el uso de la terapia génica germinal, que queda plasmado, entre otros documentos, en la Declaración Universal de la UNESCO sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos de 1997 y en el Convenio del Consejo de Europa relativo a los Derechos Humanos y la Biomedicina de ese mismo año.

Otros observatorios de bioética también se han pronunciado al respecto. Resulta ilustrativa, en este sentido, la propuesta del Nuffield Council, un think tank de corte progresista. En un análisis publicado en 2018, planteó unas condiciones amplias, creo que asumibles por la gran mayoría de la sociedad, para el uso de la edición genética en humanos: nunca debería poner en peligro el bienestar de la persona; nunca debería introducir desventajas, discriminación o división social. A mi juicio, la modificación de genomas embrionarios con fines de mejora genética no cumple por diversos motivos ninguna de estas condiciones.

En primer lugar, sería difícil garantizar el bienestar de los sujetos intervenidos, pero sobre todo surgen dudas acerca de los potenciales peligros para el resto de la población. Nuestros genomas han sido optimizados por muchos años de evolución en unas condiciones ecológicas concretas, interaccionando con el resto de la naturaleza. Algunas variantes genéticas que podrían percibirse como ventajosas existen en muy baja frecuencia y únicamente en determinadas localizaciones geográficas, como las que facilitan vivir a gran altitud (presentes en habitantes del Himalaya o de la cordillera andina) o la mutación que el científico chino intentó introducir en las niñas. Esta baja tasa indica que tales variaciones no siempre proporcionan una ventaja selectiva, y que en comunidades sometidas a otras condiciones ambientales podrían acarrear más problemas que beneficios. Además, no hay que olvidar que nuestro genoma es complejo y muchos elementos se interrelacionan entre sí. Por todo esto, desconocemos el impacto sobre la salud global a medio o largo plazo que tendría la rápida introducción de variantes genéticas que ahora son minoritarias. Es previsible, asimismo, que esos cambios afecten a nuestra interacción con el medioambiente y puedan alterar aún más los ciclos naturales de plantas y animales. Sería, cuando menos, irresponsable con nuestro patrimonio genético y con la Naturaleza acelerar artificialmente nuestra evolución en direcciones que consideramos beneficiosas a corto plazo pero cuyas consecuencias son difíciles de prever. Debería prevalecer el principio de precaución.

Por lo que se refiere a la introducción de división o discriminación en la sociedad, parece obvio que la modificación genética embrionaria para mejorar seres humanos conduciría inevitablemente a una deriva eugenésica con un panorama difícil de gestionar. En primer lugar, tendríamos que ponernos de acuerdo sobre qué se considera mejora, algo que puede parecer sencillo pero no lo es tanto. En cualquier caso, la decisión quedará al arbitrio de los padres, o de gobiernos o empresas con criterios presumiblemente utilitaristas. Aunque el coste de CRISPR en un laboratorio de investigación es bajo, su utilización en embriones requiere la tecnología de reproducción asistida, que supone una carga económica considerable. Por otro lado, es posible que surjan patentes e intereses de explotación comercial que limiten la capacidad de ser mejorados a los estratos más opulentos de los países desarrollados y le quede vedada a una gran parte de la población del planeta. Como ha vaticinado algún comentarista, se llegaría a un escenario inédito: por primera vez, la especie humana contará con una verdadera raza superior, una élite biológica en cuanto a su diseño genético; en otras palabras, habremos dado lugar a la sociedad más desigual que la humanidad haya conocido jamás, y se la habremos impuesto a las generaciones del futuro.

Un debate pendiente

 No todas las voces son tan agoreras. Para algunos, es inviable que se mejoren rasgos como la inteligencia, la bondad, la agresividad o la resistencia física por el simple hecho de que son genéticamente tan complejos que nunca sabremos cómo hacerlo. Quizás la salvaguarda más adecuada frente a nuestra arrogancia sea la propia dificultad de entender a fondo nuestra biología. En todo caso, es ineludible emprender un debate social amplio y vivo sobre estas cuestiones, pues de lo contrario llegará un día, no tan lejano, en que nos afecten directamente y, entonces, será tarde para actuar, porque otros habrán elegido por nosotros. A mi juicio, lo más preocupante de esta historia es que el investigador chino ha tomado por su cuenta una decisión que, en realidad, no le correspondía a él sino a la sociedad: la de crear por primera vez humanos mejorados genéticamente, asumiendo riesgos desconocidos y potencialmente altos. Una sola persona, guiada quizás por el dudoso prestigio de ser el primero, ha dado un paso que muchos creían improbable, o simplemente confiaban en que nadie se atrevería a dar. 

Pero la ciencia debe estar al servicio de la humanidad, no debe imponerse. Cuesta creer que la ciudadanía sea incapaz de vertebrar este urgente debate, de modo que se haga oír la opinión no solo de los científicos sino del conjunto de protagonistas del discurso público. Cuando llegue el momento de dictaminar sobre el marco jurídico que regulará la mejora genética de seres humanos, los líderes políticos deberían contar con un mapa detallado de los valores y sensibilidades prevalentes en la sociedad que representan. Quizás es ilusorio pretender que la población al completo se implique, porque algunos aspectos técnicos relevantes para la discusión no están al alcance de todos. Aun así, es posible sondear la opinión pública de modos diversos. Por ejemplo, al final de una sesión sobre el tema, celebrada en enero pasado en la Facultad de Ciencias de la Universidad de Navarra, realicé una encuesta online, antes de comenzar el debate. De las 331 personas que participaron, el 21 por ciento respondió que se debería prohibir cualquier tipo de edición genética de la línea germinal humana, frente al 44 por ciento que la toleraría (el resto permanecía indeciso). Al preguntarles sobre la edición genética con fines de mejora, el porcentaje aumentó al 61 por ciento, pero el 20 por ciento no estaba de acuerdo en imponer ese veto. En un marco universitario del ámbito biomédico, resulta significativo que un 19 por ciento respondiese «No lo tengo claro». Estas cifras indican que debemos continuar con los esfuerzos de explicar los detalles técnicos y las implicaciones éticas, legales y sociales de esta tecnología.

La próxima cumbre sobre corrección genómica se celebrará en Londres en 2021; serán tres años interesantes para observar el desarrollo de este campo. El presidente de la Academia Nacional de Medicina de EE. UU., Victor Dzau, anunció a finales de enero que se debería revisar la normativa, con el fin de propiciar un marco regulador más restrictivo. Y en marzo de este mismo año, dieciocho científicos expertos escribieron una carta a la revista Nature para solicitar un contexto jurídico que asegure una moratoria internacional a la introducción de cambios heredables en el genoma humano. Al margen de estas iniciativas, creo que todos debemos reflexionar y hablar sobre las consecuencias de la edición genética para mejorar la especie humana, de la que ya se ha dado el primer paso. Se trata de una conversación sobre qué modelo de sociedad queremos legar a las futuras generaciones y qué medidas hemos de tomar para hacerla posible.